תרופות אנטי-פסיכוטיות (Antipsychotics\neuroleptics drugs)
הפרעה פסיכוטית היא הפרעה בתפישת המציאות ובחשיבה המתבטאת בהפרעה התנהגותית. הפרעה כזו אופיינית לסכיזופרניה, מחלות affective (דיכאון, Bi-polar) ומחלות ניווניות (אלצהיימר). היא יכולה להופיע גם עקב גידול, טראומה או אלכוהוליזם.
התרופות למצבים פסיכוטיים מטפלים בתסמינים ולא במחלה.
סכיזופרניה- פוגעת ב-1% מהאוכלוסייה. מופיעה בגיל ההתבגרות המאוחר עד גילאי 20 המאוחרים. ישנה נטייה גנטית חזקה לפיתוח המחלה ואז צריך רק טריגר.
סימנים חיוביים (אקטיביים): התנהגות משונה, רפטטיבית, מחשבות שווא, הלוצינציות בעיקר קוליות (שומעים קולות), פרנויות, מסקנות לא רציונליות.
סימנים שליליים: נתק, התבודדות, חוסר יכולת ליהנות ממגעים חברתיים, היעדר מימיקה בפנים, ירידה בפעילות מנטלית, דיבור לקוי.
האבחנה נעשית כאשר מופיעים סימנים חיוביים למשך חודש לפחות וסימנים שליליים למשך חצי שנה לפחות.
מרבית התרופות נועדו לטפל בסימנים החיוביים.
לא ברורה הסיבה המדויקת להתפתחות המחלה אך נמצאו כי מוחם של החולים קטן ב-2% ממוחם של אנשים בריאים והחלק הלימבי קטן ב-4%. נפח חדרי המוח גדול ב-27%, ונפח ה-CSF גדול ב-11%.
המחלה היא פרוגרסיבית ובמהלכה יש אובדן של תאים דופמינרגיים.
המסילה הבעייתית במחלה היא המסילה המזולימבית (A10) שהיא דופמינרגית. התרופות האנטי-פסיכוטיות חוסמות רצפטורים D2 לדופמין. מידת החסימה פרופורציונית ליעילות התרופה. היעילות של התרופות נמדדת בכמות שעל החולה לקחת על מנת להיות מאוזן.
כל התרופות משיגות אפקט התנהגותי-קוגניטיבי לאחר שבועיים-שלושה. הסברה היא שהאפקט של התרופות אינו ישיר כי אם עובד על השרייה של אפקט אדפטיבי.
בנוסף לחסימת רצפטור D2 נחסמים גם רצפטורים נוראדרנרגיים, היסטמינרגיים ומוסקריניים. לכל התרופות יש גם אפקט של חסימת ה-reuptake של דופמין ולכן תרופה יעילה תהיה כזו שתחסום יותר את הרצפטור אך תהיה לה השפעה מינימלית על ה-reuptake.
לרצפטור D2 אפיניות גדולה פי 1000 לדופמין מאשר ל-D1 (שאותו מפעילים בפרקינסון) ולכן אפשר לחסום אותו במינונים שלא יפריעו לתנועתיות.
התרופות מחולקות ל-Typical & Atypical drugs.
Typical drugs
Chlorpromazine- שייך למשפחת ה-phenothiazines. חוסם גם את רצפטור D1 במידה מסוימת ולכן יכול להביא לתסמינים דמויי פרקינסון. גורמת פחות להפרעות בתנועה.
Thioridazine- חוסם גם רצפטור מוסקריני ובכך מוריד פעילות כולינרגית ומקטין את הסיכוי להופעת סימני פרקינסון.
Haloperidol- גורמת להפרעות בתנועה.
Atypical drugs
לתרופות אלה אפיניות גבוהה יותר לרצפטורי D2 וכן לרצפטורים לסרוטונין ואפיניות פחותה לרצפטורים לא קשורים. הן היחידות שמשפיעות גם על סימנים שליליים הנובעים מירידה בפעילות גלוטמטרגית המשולבת עם שחרור דופמין באזור הפרה פרונטלי של הקורטקס. התרופות הללו מקטינות את עודף הפעילות הדופמינרגית באזור זה יותר מאשר בסטריאטום.
Clozapine- בעל אפיניות נמוכה פי 10 לרצפטורי D2 אך גבוהה לרצפטורים סרוטונורגיים. לא יוצרת תופעה של Tardive Dyskinesia. בעלת תופעות לוואי של חסימה מוסקרינית, פגיעה במערכת ההמטופוייטית, לויקופניה, אגרנולציטוזיס (פי 10-20 יחסית לתרופות האנטיפסיכוטיות האחרות). היא בעלת אפקט מצוין על סימנים שליליים. תרופה זו מיועדת לחולים שתרופות אחרות לא עזרו להם.
Olanzapine-
Risperidone- בעל אפיניות לרצפטורים לסרוטונין. חוסם גם רצפטורים ? אדרנרגיים, היסטמיניים ומוסקריניים (מונע הופעת תופעות לוואי אקסטרא-פירמידליות.
תופעות הלוואי הנפוצות בשימוש בתרופות נוירולפטיות:
· אקסטרא-פירמידליות- פרקיסוניזם (20-30%), akathisia (restlessness) (20-40%) המופיע בחודש הראשון לטיפול וניתן למניעה ע"י תרופות אנטי-כולינרגיות.
· קרדיו-וסקולריות ואוטנומיות- Orthostatic hypotension הנובע מחסימת רצפטורי 1?. סינוס טכיקרדיה.
חסימה מוסקרינית: יובש בפה, עצירות, אצירת שתן והפרעות במיקוד ראיה.
· אנדוקריניות- הגברת שחרור פרולקטין (דופמין מעכב זאת) שמביא להגדלת חזה (בגברים), הפרשת חלב, פגיעה בתפקוד המיני ובפוריות.
· Neuroleptic syndrome- עליה ניכרת בחום הגוף, קשיות שרירים – עלול להיות פטלי בחולים רגישים.
Tardive Dyskinesia- תופעת לוואי המופיעה לאחר 1-3 שנות טיפול בתרופות נוירולפטיות. מאופיינת בתנועות לא רצוניות ולא נשלטות באזור הפנים, הלסתות, הלשון והפה. תופעה זו מופיעה ב-20-62% מהמטופלים.
המנגנון בבסיס התופעה הוא upregulation של הרצפטורים לדופמין. לאחר זמן מה יש כ"כ הרבה רצפטורים שהדופמין מצליח להתגבר על החסימה ומופיעה היפרקינזיה. התופעה מכונה גם "breakthrough" וזו בעצם רגישות יתר לדופמין.
תיאוריה נוספת לסכיזופרניה: ירידה בפעילות גלוטמט משנה את שווי המשקל בין הסיגנלים המעוררים והמעכבים. ירידה בפעילות העיכוב מביאה לעליה בשחרור דופאמין. באופן נורמלי מנגנון היזון-חוזר מתקן הפרעות מסוג זה. מנגנון זה פגוע בחולי סכיזופרניה.
סימנים שליליים נובעים מירידה בפעילות דופמינרגית באזור PFC.סימנים חיוביים נובעים מעליה בפעילות דופמינרגית בגלל הסרת עיכוב באזור הגרעין ACC.
השפעות של תרופות אנטי-פסיכוטיות מעבר לרצפטור: C-fos הוא מרקר של עלייה בפעילות נוירונאלית. רמתו עולה באנשים שמקבלים תרופות אנטי-פסיכוטיות בעיקר בסטריאטום וב-Nuc.accumbens המצוי באסוציאציה עם ירידה בסימנים החיוביים. עלייה ברמת ה-C-fos ב-Prefrontal Cortex מקושרת לירידה בסימפטומים השליליים.
אצל חולים שקיבלו שילוב של טיפול תרופתי עם מסגרת תומכת היה אחוז האשפוזים החוזרים נמוך יותר מאשר חולים שקיבלו רק אחד מאלה.