הרצון לשלוט בילודה הנשית אינו תופעה ייחודית למאה ה-20. כבר לפני 4,000 שנה נשים השתמשו בתכשירים שונים כדי למנוע הריון. חלק מהתכשירים והשיטות היו מסוכנים במיוחד: הסיניות שתו כספית למטרה זו, ואילו ביוון העתיקה הנשים השתמשו בנחושת מדוללת לצורך מניעת הריון.
לודוויג הברלנדט ((Haberlandt, פיזיולוג מאונ' אינסברוק, היה הראשון שהעלה את הרעיון למנוע הריון בעזרת הורמוני הרבייה בשנת 1920 לאחר מחקר שערך בארנבים. עם זאת, התפתחות הגלולה למניעת הריון הואצה רק בשנות ה-50, כאשר פותחו הורמונים בשם פרוגסטינים ואסטרוגנים שניתנו לבליעה. המדענים האמריקאים פינקוס, רוק וגרסיה, שעסקו בחקר הרבייה, הוכיחו כי ניתן לדכא את הביוץ הנשי בעזרת גלולה המשלבת הורמונים אלה, וב-1957 החלה להימכר לראשונה גלולה מסוג זה בארה"ב, על ידי מעבדות סירל, לצורך הסדרת מחזור.
הגלולה הראשונה למניעת הריון הוצגה לציבור בשנות ה-60 המוקדמות על ידי מעבדות סירל, אליהן פנה פינקוס על מנת לפתח גלולה כזו. עם זאת, היה זה קרל דיארסי שהמציא את הגלולה למניעת הריון, כפי שאנו מכירים אותה היום - כאשר הצליח לפתח הורמון פרוגסטרון סינטטי – פרוגסטין - ויצר את הגלולה המודרנית המשלבת את שני ההורמונים - פרוגסטין ואסטרוגן. בגלולה זו היו כמויות גדולות של שני ההורמונים, ובהמשך השנים, ובעיקר בשנות ה-80 ובשנות ה-90, מחקרים הוכיחו את הנחיצות של הפחתה נוספת בכמויות האסטרוגן והפרוגסטין בגלולה המשולבת למניעת הריון.
ארגון הבריאות העולמי המליץ ב-1978 להשתמש בגלולה למניעת הריון המכילה את המינון הנמוך ביותר של אסטרוגן ופרוגסטין, וכיום ידוע היטב כי הגלולה המשולבת האופטימלית צריכה להיות בעלת יעילות וביטחון מקסימאליים ומינוני אסטרוגן ופרוגסטין מינימליים. בישראל משווקות כיום מספר גלולות במינונים נמוכים. המינון הנמוך ביותר הקיים היום הוא 15מק"ג אסטרוגן.